【導語】當地時間10月6日，2025年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉，瑪麗·布倫科、弗雷德·拉姆斯德爾與阪口誌文因發現調節性T細胞及其在外周免疫耐受中的關鍵作用而獲獎。這一突破性發現揭示了免疫係統的“自控機製”，為癌症、自身免疫病及器官移植治療開辟全新路徑，顛覆了傳統免疫學認知，成為高速發展的臨床治療手段的核心理論基礎。

當地時間10月6日11時30分(fēn)，2025年(nián)諾貝爾生理學或醫學獎公布，授予瑪麗·布倫科（Mary E. Brunkow）, 弗雷德·拉姆斯德爾（Fred Ramsdell）和阪口誌文（Shimon Sakaguchi），表彰“他們關於外周免疫耐受的發現”。

三位獲獎者識別出了免疫(yì)係(xì)統(tǒng)的“安全衛士”——調節性T細胞（regulatory T cells），這些細胞防止免疫係統錯誤地攻擊機體自身。“他們的發現對糖心免费视频理解免疫係統的運作機製，以及為什麽人類不會普遍患上嚴重的自身(shēn)免(miǎn)疫(yì)性疾病，具有決定性意義。”諾貝爾委員會主席奧勒·坎佩（Olle Kämpe）表示。三位獲獎者的發現開啟了外周免疫耐受研究領域，並推動了用於癌症與自身免疫性疾病治療的新型醫學策略的開發。這些成果也為器官移植成功率的提高帶來了新的希望。目前，多項基於這一機製的臨床治療方案已進入臨床試驗階段。

河北體育學院運動人體科學係教授郭曉強接受《返樸》采訪時表示，今年諾貝爾生醫獎可以說是爆了一個“大冷”，首先大家原以為是“應用年”卻頒發給了基礎項目；其次，今年如果發給免疫學領域，是否B細胞、T細胞和T調節細胞三位科學家分享更為合適？因為這一發獎預示著前兩種細胞發現基本上極大概率不會再獲獎了。

此外，郭曉強還表示，阪口誌文和拉姆斯德爾等（另一位是Alexander Rudensky）因該發現曾獲得過瑞典的克拉福(fú)德(dé)獎(jiǎng)（諾(nuò)貝(bèi)爾(ěr)獎(jiǎng)補充獎），原本大家都認為不會“梅開二度”，同一項發現被同一個委員會頒發兩次獎，鑒於物理獎已有先例【如2005年克拉福德獎獲得者皮布爾斯（James Peebles）分享2019年諾貝爾物理學獎，2012年克拉福德獎獲得者根澤爾（Reinhard Genzel）和蓋茲（Andrea Ghez）分享2020年諾貝爾物理學獎】，這裏也就顯得不奇怪了。

中國科協研究員/中國科大副教授李旭在接受《返樸》采訪時表示：“感覺今年的諾貝爾生理學或醫學獎是繼去年給了微小RNA之後，再一次給我的冷門震撼。因為按照規律，大家都在猜“逢5逢10”的年頭應該要給醫學相關的成果，就是臨床導向會比較強的工作，但這一次給了免疫。不過雖然讓人吃驚，也在情理之中。它是作為很多現在正在高速發展的臨床治療方法的核心基礎。無論癌症治療過程中對於被誘降的那部分免疫細胞如何清除，還是在治療自身免疫疾病的時候，如何增加體內調節T細胞的數量，都是依靠這一套實驗結果予以理論支持的。這也算是為臨床提供了強有力的支持。”

獲獎者簡介

他們揭示了免疫係統的調控機製

瑪麗·布倫科（Mary E. Brunkow）：1961 年出生，獲美國普林斯頓大學（Princeton University）博士學位，現任美國西雅圖係統生物學研究所高級項目主管（Senior Program Manager）。

弗雷德·拉姆斯德爾（Fred Ramsdell） ：1960 年出生，1987 年獲美國加利福尼亞大學洛杉磯分校（University of California, Los Angeles）博士學位，現任美國舊金山索諾瑪生物治療公司科學顧問（Scientific Advisor）。

阪口誌文（Shimon Sakaguchi） ：1951 年出生，1976 年獲醫學博士學位，1983 年獲日本京都大學（Kyoto University）博士學位，現任日本大阪大學免(miǎn)疫(yì)學(xué)前(qián)沿(yán)研(yán)究(jiū)中(zhōng)心(xīn)（Immunology Frontier Research Center）傑(jié)出(chū)教(jiào)授(shòu)（Distinguished Professor）。

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人(rén)體(tǐ)強(qiáng)大(dà)的(de)免(miǎn)疫(yì)係(xì)統(tǒng)必(bì)須(xū)受(shòu)到(dào)精(jīng)確(què)調(diào)節(jié)，才(cái)能(néng)避(bì)免其對自身組織產生攻擊。瑪麗·E·布倫科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德爾（Fred Ramsdell）和阪口誌文（Shimon Sakaguchi）因其關於外周免疫耐受（peripheral immune tolerance）的開創性發(fā)現(xiàn)而(ér)獲得 2025 年諾貝爾生理學或醫學獎。這些發現奠定了一個全新(xīn)研(yán)究(jiū)領(lǐng)域的基礎，並推動了新療法的發展，例如用於癌症和自身免疫病的治療。免疫係統是進化上的傑作。它每天保護糖心免费视频免受成千上萬種病毒、細菌和其他微生物的侵襲。沒有免疫係統，糖心免费视频無法生存。免疫係統的奇跡之一是它能識別病原體，並將其與自身細胞區分開來。威脅糖心免费视频健康的微生物並沒有統一的外觀——它們形態各異，有些甚至偽裝得像人類細胞。那麽，免疫係統是如何判斷該攻擊什麽、保護什麽的呢？為什麽它不會頻繁攻擊糖心免费视频自己的身體？研究者曾長期認為答案在於中樞免疫耐受（central tolerance）：即T細胞在成熟過程中會經曆篩選，清除那些識別自身組織的細胞。但事實證明，免疫係統遠比想象中複雜。布倫科、拉姆斯德爾和阪口誌文因(yīn)其(qí)關於(yú)外(wài)周(zhōu)免(miǎn)疫(yì)耐(nài)受(shòu)的(de)發(fā)現(xiàn)揭(jiē)示了免疫係統的“安保”人員——調節性 T 細胞（regulatory T cell, Treg），從而開辟了一個新的研究領域。這些發現也推動了潛在醫療手段的發展，目前這些方法正在臨床試驗中評估，有望用由此治療或治愈自身免疫病、提升癌症治療效果，並預防造血幹細胞移植後的嚴重並發症。

圖1

1990 年代免疫學的初舞台：T 細胞讓糖心免费视频先簡要回到 1990 年代，了解研究者當時對 T 細胞的認識——這些至關重要的“守護者”正是糖心免费视频故事的主角。T細胞包括：輔助性 T 細胞（helper T cell），它不斷巡邏全身。一旦發現入侵微生物，它們會警示其他免疫細胞共同發起攻擊。

殺傷性 T 細胞（killer T cell），它負責清除被病毒或其他病原體感染的細胞，也能攻擊腫瘤細胞。除了這些還有其他具不同功能的免疫細胞。但在這段故事裏，T 細胞是絕對主角。

發現入(rù)侵(qīn)者(zhě)的(de)“傳(chuán)感(gǎn)器(qì)”所(suǒ)有(yǒu)T細(xì)胞(bāo)表(biǎo)麵(miàn)都(dōu)有(yǒu)特(tè)殊(shū)的(de)T細(xì)胞(bāo)受(shòu)體(tǐ)（T-cell receptors，TCR），它(tā)們(men)可(kě)以(yǐ)被(bèi)認(rèn)為(wèi)是(shì)身(shēn)體(tǐ)的(de)“傳(chuán)感(gǎn)器(qì)”，借(jiè)助(zhù)它(tā)們(men)，T細(xì)胞(bāo)能(néng)“掃(sǎo)描(miáo)”其(qí)他(tā)細(xì)胞，判斷身體是否遭到攻擊。TCR的特殊之處在於：它們像拚圖一樣，每個受體的形狀都不同，由許多基因隨機組合而成。理論上，人體可以製造超過一千萬億種不同的TCR。

圖2. T細胞如何發現病毒 | 諾貝爾生理學或醫學獎委員會 插圖：Mattias Karlén

這群數量龐大、形狀各異的T細胞可以確保在被不同微生物入侵時，總有一些TCR能夠進行準確識別（圖2），包括像2019年引發新冠大流行的全新病毒SARS-CoV-2。但是，機體在製造如此多樣的T細胞受體的同時，也不可避免地會產生能識別自身組織成分的T細胞受體。那麽，T細胞為何會對外敵反應，卻不攻擊自身呢？

識別自身的T細胞會被淘汰20世紀80年代的研究已表明：當T細胞在胸腺成熟時，會經曆一種“篩選”，把識別自身蛋白的T細胞淘汰（見圖 3）。這個篩選過程被稱為中樞耐受（central tolerance）。

圖3. 有害T細胞如何被清除 | 諾貝爾生理學或醫學獎委員會 插圖：Mattias Karlén

此外，一些研究者猜測還存在一種他們稱為抑製性T細胞（suppressor T cell）的細胞類型，專門處理那些從胸腺篩選中“漏網”的自身反應性T細胞。但當時少數研究結論誇大，且部分證據被證明不可靠，整個假說因此被學界廣泛否定，這一研究方向幾乎被放棄。
阪口誌文的直覺：免疫係統存在“保安”的角色與(yǔ)主流(liú)相(xiāng)反(fǎn)，日(rì)本(běn)名古(gǔ)屋(wū)愛(ài)知(zhī)癌(ái)症(zhèng)中(zhōng)心(xīn)研(yán)究(jiū)所(suǒ)（Aichi Cancer Center Research Institute in Nagoya, Japan）的(de)阪(bǎn)口(kǒu)誌(zhì)文並(bìng)未(wèi)放(fàng)棄(qì)。他受到一項早先被認為具有矛盾實驗的啟發：研究者切除新生小鼠的胸腺，以了解胸腺在T細胞發育中的作用。他們本以為小鼠會缺少T細胞、免疫反應減弱。但如果在出生後第3天進行切除，免疫係統卻會失控，小鼠繼而出現多種自身免疫疾病。為進一步理解這一現象，20世紀80年代初，阪口誌文從基因相同的小鼠中分離成熟的T細胞並回輸給無胸腺小鼠。結果非常有趣：似乎存在一些T細胞能夠保護這些小鼠免於自身免疫病（見圖 4）。

圖4. 激發阪口靈感的實驗 | 諾貝爾生理學或醫學獎委員會 插圖：Mattias Karlén

這些結果讓他確信：免疫係統一定存在某種“保安”的角色，能讓其他T細胞冷靜下來，保持克製不攻擊自身。但它究竟是哪類細胞？

調節性 T 細胞的發現

區分T細胞時，研究者常依據其表麵蛋白。輔助性 T 細胞可通過CD4蛋白識別，殺傷性T細胞則以CD8蛋白進行區分。

在保護小鼠免於自身免疫的實驗中，阪口使用的是CD4⁺細胞——通常這些細胞會“喚醒”免疫係統並讓其工作；然而(ér)在(zài)阪(bǎn)口的實驗裏，免疫反而被按下了刹車。他的結論是：CD4⁺ T 細胞並非同質群體，其中必定存在不同“子類”。

為了驗證這一假設，阪口需要找到區分這些不同 T 細胞的方法。這花了他十多年時間。1995 年，他在《Journal of Immunology》上向世界介紹了一個全新的 T 細胞類別：這類能使免疫係統平靜的細胞，不僅表達 CD4，還表達CD25（見圖 5）。

圖5. 阪口定義了一種新的T細胞類型|諾貝爾生理學或醫學獎委員會 插圖：Mattias Karlén

這種新發現的T細胞類型被命名為調節性T細胞。然而，許多研究者對它的存在仍持懷疑態度——他們希望看到更多(duō)確(què)鑿(záo)的證據，才能信服阪口誌文的發現。關鍵的線索隨後來自瑪麗·E·布倫科(kē)和(hé)弗雷德(dé)·拉姆斯德爾。接下來，2025年諾貝爾生理學或醫學獎的故事進入了第二幕，而這一幕的序章(zhāng)，始於20世紀40年代美國一家實驗室裏，一群體弱多病的雄性小鼠的誕生。

一種突變導致免疫係統的叛亂在一間位於美國田納西州奧克裏奇（Oak Ridge, Tennessee）的實驗室中，研究人員正在研究輻射的後果。他們的工作隸屬於曼哈頓計劃（Manhattan Project），與原子彈的研製密切相關。而今年諾貝爾獎故事中的關鍵小鼠品係，其實是一種進化上的偶然——一些雄性小鼠意外出生時皮膚呈現鱗屑和脫皮，脾髒和淋巴腺極度腫大，並且它們隻能存活幾周。這個小鼠品係後來被命名為scurfy，並迅速吸引了研究人員的注意。當時分子遺傳學還處在萌芽階段，但(dàn)他(tā)們(men)意識到，造成這種疾病的突變必須位於小鼠的X染色體上。大約一半的雄性小鼠都患病，但雌性小鼠則可以帶著突變生存，因為它們擁有兩條X染色體，其中一條是健康的DNA。雌性小鼠因此將scurfy突變傳遞給了下一代。到了1990年代——當分子工具變得更加精細時——研究人員開始調查為什麽雄性scurfy小鼠會如此嚴重地患病。結果顯示，它們的器官正遭到T細胞的攻擊，組織被破壞。出於某種原因，scurfy突變似乎引發了免疫係統內部的一場“叛變”。

布倫科和拉姆斯德爾尋找自身免疫疾病的解釋兩位對scurfy突變產生興趣的研究者是瑪麗·E·布倫科和弗雷德·拉姆斯德爾。他們當時在位於美國華盛頓州Bothell的生物技術公司Celltech Chiroscience工作。該公司致力於開發治療自身免疫疾病的藥物，而Brunkow和Ramsdell意識到，scurfy小鼠可能在他們的研究中提供重要線索。如果他們能理解導致這些小鼠發病的分子機製，他們就能獲得決定性的洞察，了解自身免疫疾病是如何產生的。因此，他們做出了一個關鍵的決(jué)定(dìng)：他(tā)們(men)要(yào)尋(xún)找(zhǎo)scurfy小(xiǎo)鼠(shǔ)的突變基因。在今天，科學家可以在幾天內繪製出小鼠的完整基因組並找到一個突變基因。但在1990年代，這就如同在巨大的幹草堆中尋找一根針。小鼠X染色體上的DNA鏈大約由1.7億個堿基對組成。鼠的 X 染色體由大約 1.7 億個堿基對組成。要在這龐大的 DNA 序列中找到一個微小的突變，雖然在理論上可行，卻需要大量的時間、極大的耐心，以及對當時分子生物學工具的創造性運用。

布倫科和拉姆斯德爾在DNA幹草堆中找到了“針”基因定位結果表明，scurfy突變必須位於X染色體的中部。布倫科和拉姆斯德爾成功地將潛在區域縮小到了大約50萬個堿基對。接著，他們開始了一項龐大的工作——對該區域進行詳細的測序。這個過程耗時極長，當布倫科和拉姆斯德爾完成後，他們確認該區域包含20個潛在基因。他們麵臨的下一個挑戰是：將這些基因在健康小鼠和scurfy小鼠之間進行比較。他們一個接一個地檢查基因。直到第20個、也是最後一個基因時，他們終於可以喊出“Bingo!”。經過多年的專注努力，他們終於找到了scurfy突變（見圖6）。

圖6 布倫科和拉姆斯德爾發現了scurfy突變 | 諾貝爾生理學或醫學委員會 插圖：Mattias Karlén

此前未知的缺陷基因與叉頭框基因（FOX）家族高度相似。這類基因通過調控其他基因活性影響細胞發育，布倫科和拉姆斯德爾將其命名為Foxp3。

IPEX疾病的致病機製研究中，布倫科與拉姆斯德爾懷疑一種罕見自身免疫病——IPEX綜合征（與X染色體相關）可能是人類版本的“scurfy小鼠”疾病。通過基因數據庫比對，他們確定了人類FOXP3基因的存在。借助全球兒科醫生的樣本收集，團隊證實IPEX患兒均攜帶該基因的有害突變。2001年，兩人在《自然·遺傳學》發表關鍵結論：FOXP3基因突變同時導致IPEX綜合征與小鼠疾病。這一發現引發全球實驗室研究熱潮。當學界將線索串聯後，終於意識到FOXP3基因與阪口誌文發現的調節性T細胞功能密切相關。

調節性T細胞——機體的免疫哨兵兩年後，阪口誌文及後續研究團隊確證了FOXP3基因對調節性T細胞發育的關鍵調控作用。這類細胞能阻止其他T細胞錯誤攻擊自身組織（圖7），這一機製被稱為外周免疫耐受。此外，調節性T細胞還能確保免疫係統在清除病原體後及時“刹車”，避免持續過度激活。

圖7. 調節性T細胞如何保護糖心免费视频 | 諾貝爾生理學或醫學獎委員會 插圖：Mattias Karlén
醫學應用突破（1）腫瘤免疫治療：腫瘤微環境會招募大量調節性T細胞形成保護屏障，阻礙免疫係統攻擊。當前研究聚焦於“拆解”這層屏障，使免疫細胞得以識別並殺傷腫瘤。（2）自身免疫病幹預：通過補充白介素(sù)-2（IL-2）促進調節性T細胞增殖，已在臨床試驗中顯示潛力。移植領域嚐試利用IL-2抑製排斥反應(yīng)，保(bǎo)護(hù)移(yí)植器官。（3）細胞工程療法：從患者體內提取調節性T細胞、體外擴增後回輸，增強免疫調控能力。通過表麵抗體標記，定向引導調節性T細胞至移植器官（如肝髒、腎髒），精準抑製免疫攻擊。

科學意義瑪麗·布倫科、弗雷德·拉姆斯德(dé)爾(ěr)與(yǔ)阪(bǎn)口(kǒu)誌(zhì)文的(de)發(fā)現(xiàn)，揭(jiē)示(shì)了(le)免(miǎn)疫(yì)係(xì)統(tǒng)的(de)“自(zì)控(kòng)機(jī)製(zhì)”，為(wèi)癌(ái)症(zhèng)、自(zì)身(shēn)免(miǎn)疫(yì)病(bìng)及(jí)移(yí)植(zhí)醫(yī)學(xué)開(kāi)辟(pì)了(le)全新(xīn)治(zhì)療(liáo)範(fàn)式(shì)。

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